点评 王秀杰（中国科学院遗传与发育生物学探求所）、赵贤明（美国芝加哥大学）

　　生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪、极低碳水化合物和适量卵白质为比例的饮食方法，自20世纪20年代初从此继续被临床用来歇养癫痫等疾病。生酮饮食删除了葡萄糖的行使，导致游离脂肪酸正在肝脏中转化为酮体，包罗乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，此中β-羟基丁酸是最厚实的形态。迄今为止，生酮饮食已正在多种人类疾病中显示出必定的歇养恶果，包罗癫痫、肥胖、癌症等。然而。生酮饮食因为特地的食品比例摆设，较难对峙，还或者会惹起高脂血症、肾结石等一系列并发症。进一步明了生酮饮食发扬效用的机造，有帮于开辟更为康健的饮食方法或疾病歇养门径。

　　生酮饮食可降低一种新型的卵白质翻译后打扮——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的打扮程度，该打扮基团泉源于β-羟基丁酸的活化形态β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。正在该作事中，通过对生酮饮食幼鼠肝脏展开转录组学、卵白质组学、代谢组学、赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量，涌现幼鼠肝脏转录组、卵白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组区别性地爆发转变。生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化打扮调控多种细胞进程，包罗糖酵解和三羧酸轮回等。为了找到发扬紧要性能的赖氨酸β-羟基丁酰化打扮位点，基于前沿人为智能技巧，计划了新的分层练习框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首个预测卵白质打扮性能的发言模子。该框架采用分层思想，奇妙行使Transformer模子捉拿序列之间的上下文依赖相干，并勾结十种卵白质序列和机合特性，逐层练习赖氨酸打扮特性、赖氨酸β-羟基丁酰化打扮特性，再练习赖氨酸β-羟基丁酰化的性能特性，仅应用9个已知性能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点，即告竣了赖氨酸β-羟基丁酰化性能的精准预测。

　　针对该打扮，应用pFunK-Kbhb预测潜正在拥有紧要性能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点。通过算法预测、细胞实行、动物实行等涌现生酮饮食或增添β-羟基丁酸可加多缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化打扮程度，遏抑mTOR信号通途和糖酵解进程，衰弱癌细胞增殖，从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机造。

　　综上所述，此探求不单涌现了生酮饮食发扬效用的新机造，还为预测性能紧要的赖氨酸打扮位点供给了广大实用的发言模子。

　　图1. 实行流程。行使喂摄生酮或对比饮食的幼鼠肝脏，展开转录组、卵白质组、β-羟基丁酰化组和代谢组的多组学阐述。修筑了分层练习框架pFunK，可预测性能紧要的赖氨酸打扮位点。应用pFunK阐述β-羟基丁酰化组数据，预测ALDOB的K108为潜正在紧要的β-羟基丁酰化位点。后续实行揭示ALDOB的β-羟基丁酰化调控其酶活、mTOR信号通途及肿瘤增殖。

　　四川大学秦俊红、华中科技大学黄新荷、四川大学苟圣松、四川大学张思韬为该论文的合伙第一作家。薛宇老师和贾大老师为该论文的通信作家。四川大学戴伦治老师、张燕老师、杜丹探求员、胡以国老师、魏强老师、刘振华老师、天津大学轩维民老师、华中科技大学彭迪博士、中山大学刘泽先探求员、芝加哥大学赵贤明老师、中国科学院上海药物探求所黄河老师、上海交通大学程金科老师、重庆医科大学谭帅老师、成都中医药大学沈晓飞副探求员等也为课题供给了肆意支柱。

　　行动基因性能调控的紧要枢纽，卵白质打扮正在多种性命举止中均发扬枢纽效用。但因为基于质谱的卵白质打扮检测每每会正在一个样本中捉拿数以千计的同品种型卵白质打扮位点，奈何进一步确定发扬枢纽效用的打扮位点就成为让科研职员特别苦恼的题目。正在2024年8月12日揭橥于Nature Metabolism上的题为Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的探求论文中，华中科技大学的薛宇老师团队和四川大学贾大老师团队配合，正在卵白质的性能性赖氨酸β-羟基丁酰化打扮（Kbhb）位点占定方面博得了紧要打破。

　　正在该探求中，为占定正在生酮饮食条款下发扬调控效用的Kbhb位点，薛宇老师率领团队开辟了一种预测性能性赖氨酸打扮位点的人为智能算法pFunK饮食。pFunK由三本性能模块构成，划分管任三个中枢预测次序。第一个次序为赖氨酸打扮位点通用特性识别模块pFunK-P的修筑。模块pFunK-P运用基于transformer架构的深度练习模子，行使涉及29种赖氨酸打扮类型的145,657个非冗余赖氨酸打扮位点举办熬炼，来识别赖氨酸打扮合联的邻近氨基酸序列特性。第二个次序为Kbhb位点特性识别模块pFunK-T的修筑。模块pFunK-T行使转移练习和一种常用的幼样本量识别算法模子无合元练习算法（Model-Agnostic Meta-Learning，简称MAML），基于已有的6,932个Kbhb位点对pFunK-P举办微调，使其具备更无误的Kbhb位点识其它才能。第三个次序为性能性Kbhb位点的占定。行使9个拥有紧要性能的Kbhb位点对pFunK-T举办进一步熬炼，从而告竣性能性Kbhb位点的预测。较尴尬得的是，pFunK不单拥有较精准的性能性Kbhb位点预测性能，还可能通过正在上述第二和第三个次序中更挪用于微调熬炼的赖氨酸打扮位点数据集，来告竣对其他类型赖氨酸打扮的性能性位点识别。所以，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”这篇作品不单揭示了生酮饮食通过Kbhb调控癌细胞代谢的新机造，也为探求职员供给了一个占定分歧类型的性能性赖氨酸打扮位点的有力东西。

　　薛宇老师继续从事卵白质打扮合联的生物新闻学探求，曾修筑全国上最大的卵白质赖氨酸打扮和磷酸化打扮数据库，开辟了多种预测卵白质打扮位点的形式并被普及应用。本作事中开辟的pFunK形式，奇妙地采用多种人为智能算法彼此添加和通过人为筛选数据对模子举办领导熬炼相勾结的形式饮食，告竣了正在熬炼数据很是缺乏的情景下得回高无误度预测结果的打破。因为大大都类型的性命康健数据都拥有与Kbhb位点似乎的样本量幼、数据特性不清等特征，pFunK形式的开辟思绪也将对付人为智能算法正在其他性命康健数据解析中的运用形成较好的树范效用。

　　生酮饮食行动一种特地饮食方法，正在癫痫、肥胖、癌症等疾病的歇养中显映现明显恶果，但其庞大机造尚未完整阐明。近期，华中科技大学薛宇老师团队与四川大学贾大老师团队正在Nature Metabolism上揭橥论文，通过多组学技巧解析了生酮饮食对幼鼠肝脏代谢的重塑效用，卓殊是初次揭示了赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）这一新型打扮正在此中的枢纽效用，这一涌现不单深化了咱们对生酮饮食效用机造的明了，也为开辟新型抗癌疗法开采了新途径。正在该作事中，探求团队更始性地开辟了分层练习框架pFunK，可能无误预测性能紧要的枢纽打扮位点，揭示了人为智能正在生物医学探求中的强壮潜力。通过进一步实行验证，表清晰生酮饮食通过加多缩醛酶B（Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化打扮，可能有用遏抑癌细胞的增殖，揭示了其通过调控代谢途径影响癌症起色的新机造。综上，该探求不单正在生酮饮食机造探求上博得了紧要打破，也拓展了咱们对卵白质翻译后打扮多样性的明白。

　　原题目：《【前沿希望】专家点评Nat Metab 薛宇/贾大团队配合揭示生酮饮食发扬效用的新机造》【前沿发扬】大家点评Nat Metab 薛宇贾大团队协作揭示生酮饮食阐发用意的新机造